医疗器械警示快讯 2023年第6期（总第196期）

　　

　　药物警戒快讯

　　                     2023年6月21日

　　                第6期（总第242期）

　　  

　　内容提要

　　欧盟提醒医务人员关于氟喹诺酮类药物的使用限制

　　英国警示儿童意外接触外用睾酮产品引起的风险

　　英国更新非布司他在有重大心血管疾病史患者中的治疗建议

　　英国警示特利加压素治疗1型肝肾综合征导致呼吸衰竭和感染性休克的风险

　　加拿大提示在有精神健康疾患病史的患者中应谨慎使用阿片类药物

　　日本修订b型流感嗜血杆菌结合疫苗说明书

　　

　　

　　

国家药品不良反应监测中心 　　国家药品监督管理局药品评价中心 　　http://www.cdr-adr.org.cn

　　

　　欧盟提醒医务人员关于氟喹诺酮类药物的使用限制

　　2023年5月12日，欧盟药品管理局（EMA）安全委员会发布信息，由于氟喹诺酮类抗生素存在致残性、长期和潜在不可逆的不良反应，提醒医务人员注意口服、注射或吸入氟喹诺酮类抗生素的使用限制措施。使用限制措施是在欧盟范围内对这些非常罕见但严重的不良反应进行评估后于2019年提出的。EMA资助的一项研究表明，尽管氟喹诺酮类抗生素的使用有所减少，但仍存在其推荐范围之外进行处方的情况。

　　对氟喹诺酮类抗生素使用的限制包括不应用于以下情况：

　　·治疗无需处理可能会好转或不严重的感染（如咽喉感染）；

　　·治疗非细菌性感染，如非细菌性（慢性）前列腺炎；

　　· 预防旅行者腹泻或反复发生的下尿路感染（膀胱及以下的尿路感染）；

　　·治疗轻度或中度细菌感染，除非不能使用通常推荐用于这些感染的其他抗菌药物。

　　重要的是，对于先前使用过氟喹诺酮或喹诺酮类抗生素且有严重不良反应的患者，应避免使用氟喹诺酮类药物。老年人、肾病患者和器官移植患者应特别谨慎使用，因为这些患者肌腱损伤的风险更高。由于皮质类固醇和氟喹诺酮类药物的联用也会增加这种风险，因此这些药物应避免联合使用。

　　上述研究评估了2016年至2021年间六个欧洲国家（比利时、法国、德国、荷兰、西班牙和英国）初级保健机构的数据，结果表明因欧盟范围内的审查而采取的针对这些药物的限制使用措施产生了一定的影响。一封致医生函将发送给欧盟的医务人员，强调只有在对每个患者的获益和风险进行认真评估后，才能将这些药物的使用作为最后的治疗手段，用于没有其他治疗选择的患者。

　　给患者的信息

　　·氟喹诺酮类抗生素会导致严重的神经系统、肌腱、肌肉和关节不良反应。只有在没有其他合适的治疗选择时，医生才能处方这些药品。

　　·这些非常罕见但严重的不良反应包括肌腱炎或撕裂、肌肉疼痛或无力、关节疼痛或肿胀、行走困难、如坐针毡、灼痛、疲劳、抑郁、记忆力下降、睡眠障碍、视觉和听觉问题、以及味觉和嗅觉改变。

　　·肌腱肿胀和损伤可能在开始使用氟喹诺酮类药物治疗后2天内发生，但也可能在停止治疗后几个月发生。

　　·如果患者超过60岁，有肾脏病史或进行过器官移植，或者正在服用皮质类固醇（如泼尼松龙或氢化可的松等药物），则氟喹诺酮类药物对肌腱损伤的风险更大。

　　·如果患者出现以下不良反应，请停止治疗，并立即联系医生：肌腱疼痛或肿胀，尤其是脚踝或小腿，如果发生这种情况，让疼痛部位进行休息；身体不同部位的疼痛、麻木、刺痛、肿胀或肌肉无力，通常始于手或脚，随着时间的推移会变得更严重；严重疲劳、抑郁、记忆力差或严重睡眠问题；视觉、听觉、味觉和嗅觉的改变；肩部、手臂或腿部肿胀，或关节疼痛。

　　·如果患者曾经发生过氟喹诺酮或喹喹诺酮类药物的严重不良反应，则不应使用氟喹诺酮类药物。

　　给医务人员的信息

　　·EMA委托开展的一项研究（EUPAS37856）结果表明，氟喹诺酮类药物仍存在其推荐使用范围之外进行处方的情况。

　　·EMA也指出，该研究有局限性，因此在解释其数据时应谨慎。

　　·提醒医务人员关注EMA于2018年对吸入性和全身性喹诺酮类和氟喹诺酮类抗生素进行评估的结果。这项评估导致对这些药物的使用进行了严格限制，因为其存在罕见但长期的（长达数月或数年）、严重的、致残性和潜在不可逆的不良反应风险，这些不良反应会影响不同的、有时是多个器官系统（肌肉骨骼、神经、精神和感官）。

　　·通过以下措施可以减少这些不良反应的发生：将氟喹诺酮类药物的使用作为最后的治疗手段限制用于没有其他治疗选择的患者，且只有对每个患者的获益和风险进行仔细评估后才能使用。

　　·在为老年患者、肾损伤患者、器官移植患者或全身性使用皮质类固醇患者处方氟喹诺酮类药物时应特别谨慎，因为这些患者出现肌腱炎、肌腱断裂等不良反应的风险更高。应避免同时使用氟喹诺酮类药物和皮质内固醇进行治疗。

　　·在开始治疗之前，应告知患者与氟喹诺酮类药物相关的风险，包括这些副作用的潜在长期性和严重性，建议患者在首次出现这些不良反应的症状或体征时停止治疗并与医生沟通。

　　·在首次出现肌腱疼痛、炎症或精神病变症状（如疼痛、灼烧、刺痛、麻木或虚弱）时应停止氟喹诺酮类药物的治疗，并考虑替代治疗手段，以防止发生潜在、不可逆的不良反应。

　　（EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/news/fluoroquinolone-antibiotics-reminder-measures-reduce-risk-long-lasting-disabling-potentially

　　

　　英国警示儿童意外接触外用睾酮产品引起的风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）提醒医务人员，儿童意外反复接触成人局部用睾酮可能出现青春期提前和生殖器增大。

　　MHRA收到一份报告，一名儿童多次意外接触其家长正在使用的外用睾酮产品，导致生长加速和生殖器增大。经临床调查证实，患儿血液中睾酮的增加是源于接触外用睾酮产品。此外，文献和英国以外的国家也报道了儿童青春期提前和生殖器增大，这些儿童均意外反复接触了与之亲近的成年人的外用睾酮产品。

　　外用睾酮产品是直接涂抹在皮肤上的凝胶或乳膏，用于替代不能产生足够的天然睾酮（性腺功能减退症）。其作用方式与体内产生的睾丸激素相同，负责生殖器的发育和维持性特征（声音加粗、头发生长和性欲）。这些产品在许可外也用于其他疾病，包括女性的围绝经期/绝经后症状。

　　MHRA提醒，如果其他人意外接触到局部用睾酮产品，医务人员应告知其潜在后果，建议患者在使用局部用睾酮产品后洗手。涂抹的药物干燥后必须用衣物覆盖涂抹部位，并在与其他成年人或儿童身体接触前清洗涂抹部位。

　　英国人用药品委员会儿科药物专家咨询组评估了相关风险后，建议在外用睾酮产品信息中添加相关警告。MHRA已要求外用睾酮产品的制造商更新产品特性摘要和患者指南。这些更新将提供有关儿童意外接触的警告，并规定在与他人（成人或儿童）身体接触之前清洗相关部位作为预防措施。

　　（WHO Pharmaceuticals NEWSLETTER、MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.who.int/home/search?indexCatalogue=genericsearchindex1&searchQuery=Pharmaceuticals%20Newsletter&wordsMode=AnyWord

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/topical-testosterone-testogel-risk-of-harm-to-children-following-accidental-exposure

　　

　　英国更新非布司他在有重大心血管疾病史患者中的治疗建议

　　2023年5月25日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）更新了非布司他在有重大心血管疾病史患者中的治疗建议，要求对原患重大心血管疾病患者开具非布司他处方时需谨慎，尤其是有高尿酸盐结晶和痛风石负荷证据或正在启动降尿酸治疗的患者。

　　剂量为80 mg和120 mg的非布司他适用于已经出现尿酸盐沉积（包括痛风石或痛风性关节炎病史或现患病）的慢性高尿酸血症的治疗。剂量为120 mg的非布司他还适用于预防和治疗因血液系统恶性肿瘤而接受化疗且有中度至重度肿瘤溶解综合征风险的成人患者的高尿酸血症。本次的建议与慢性高尿酸血症（痛风）的治疗有关。

　　MHRA曾于2019年7月建议医务人员在原患重大心血管疾病（如心肌梗死、卒中或不稳定性心绞痛）患者中避免使用非布司替韦治疗，除非无其他恰当的治疗选择。该建议是在审查了对患有痛风和重大心血管疾病史患者中开展的IV期临床试验（CARES研究）的结果后提出的。CARES研究表明，非布司他组患者心血管相关死亡和全因死亡风险高于别嘌酸组患者。

　　针对非布司替韦心血管安全性的另一项试验（即 FAST研究）目前已经结束。FAST研究在英国、丹麦和瑞典患者中开展。这些患者至少有一项心血管危险因素，接受别嘌酸治疗的中位时间为6年。此外，患者随机分组前剂量优化的别嘌醇治疗下血清尿酸盐水平控制良好。FAST研究得出结论，就心血管主要终点而言，非布司他与别嘌醇治疗相比具有非劣效性；与CARES研究结果不同，长期使用非布司他与别嘌醇相比，未伴随死亡或心血管死亡风险升高。在对FAST研究结果进行审查后，根据人用药品委员会药物警戒专家咨询组提出的建议，MHRA更新了非布司他的产品信息，纳入这些结果。产品信息保留了对心血管疾病的警告，并建议原患重大心血管疾病的患者慎用非布司他。

　　MHRA提醒，对于有高尿酸盐结晶和痛风石负荷证据或正在启动降尿酸治疗的患者，治疗时应谨慎。临床处方医师应给予恰当的非布司他剂量，以使治疗开始后痛风发作风险最小化，从而使炎症风险最小化。MHRA还提醒，痛风临床指南（如NICE指南 219—痛风：诊断与管理，FAST研究发表后已更新）中建议，对于患有重大心血管疾病（如既往心肌梗死或卒中，或者不稳定型心绞痛）的痛风患者，别嘌醇应作为一线治疗。

　　（MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/febuxostat-updated-advice-for-the-treatment-of-patients-with-a-history-of-major-cardiovascular-disease

　　

　　英国警示特利加压素治疗1型肝肾综合征导致呼吸衰竭和感染性休克的风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）近期发布消息，最近一项临床试验发现，在1型肝肾综合征患者中使用特利加压素导致严重或致命的呼吸衰竭的频率高于之前已知的频率，同时特利加压素还增加败血症和感染性休克的风险。

　　特利加压素作为一种血管加压素类似物，通过降低门静脉高压症患者肝脏的门静脉压力发挥作用，同时有助于改善肾脏的血液循环进而恢复肾功能。

　　美国和加拿大进行的Ⅲ期临床试验（CONFIRM试验）比较了特利加压素联合白蛋白与安慰剂联合白蛋白治疗1型肝肾综合征的疗效。总计300名患者随机分2组：特利加压素组199名，安慰剂组101名。

　　CONFIRM试验的主要重点是证实1型肝肾综合征的逆转。研究表明，特利加压素组肝肾综合征逆转患者的比例明显高于安慰剂组（n=63（32%）VS n=17（17%）；p=0.0006）。

　　90天内的死亡率作为次要结果进行衡量。第90天，特利加压素组有101名患者（51%）死亡，安慰剂组有45名患者（45%）死亡。特利加压素组90天时死亡率的增加是由呼吸系统疾病引起的，特利加压素组22人（11%）死于呼吸系统疾病，安慰剂组2人（2%）死亡。

　　特利加压素组最常见的呼吸系统不良事件是呼吸衰竭、呼吸困难和肺水肿，这些事件的报告频率高于目前产品说明书中已知的频率。呼吸衰竭和呼吸困难的发生率目前评估为十分常见，肺水肿的发生率为常见。

　　此外，在治疗结束后30天内，特利加压素组的呼吸衰竭和急性呼吸衰竭病例高于安慰剂组（呼吸衰竭：n=20（10%）VS n=3（3%）；急性呼吸衰竭：n=8（4%）VS n=2（2%））。

　　败血症的病例更多。特利加压素组有14名患者（7%）出现与败血症和感染性休克相关严重不良事件，而安慰剂组没有。特利加压素组14名出现败血症或感染性休克的患者中有8人死于该不良事件。

　　根据CONFIRM的试验结果，近期欧洲一项对特利加压素治疗的获益与风险评估认为，当特利加压素用于治疗1型肝肾综合征患者时，需要采取新的措施来降低呼吸衰竭和败血症的风险。英国人用药品委员会药物警戒专家咨询组同意上述建议，而且该委员会在开展评估时还强调了使用特利加压素的获益。

　　因此，MHRA将对批准用于1型肝肾综合征的特利加压素的说明书进行修订，注明新的风险最小化措施和风险信息。此外，还发送了致英国医务人员的函。

　　对医务人员的建议

　　·CONFIRM试验的结果显示，特利加压素能有效逆转1型肝肾综合征；同时，接受特利加压素治疗的患者在第90天由于呼吸系统疾病死亡的可能性高于接受安慰剂治疗的患者。

　　·与安慰剂组相比，接受特利加压素治疗的患者也出现更多严重呼吸系统事件和脓毒症或感染性休克病例。

　　·由于晚期肾功能损害和晚期肝功能损害均为1型肝肾综合征患者预后较差的危险因素：晚期肾功能不全患者（基线血清肌酐等于或高于442μmol/L（5.0 mg/dL））应避免使用特利加压素，除非认为其获益大于风险；患有严重肝病（定义为慢加急性肝衰竭（ACLF）3级，终末期肝病模型（MELD）评分≥39，或两者兼有）的患者应避免使用特利加压素，除非认为其获益大于风险。

　　·给予特利加压素前应控制患者新发呼吸困难或现有呼吸道疾病恶化，并在治疗期间密切监测。

　　·出现呼吸衰竭或液体过载体征或症状的患者应考虑减少白蛋白剂量。如果症状严重或没有缓解，停用特利加压素。

　　·每天监测患者的感染体征和症状。

　　·监测血压、心率、血氧饱和度、血清钠和钾水平以及体液平衡；特别加压素可能会导致心肌缺血和肺血管充血，特别是伴有心肺疾病的患者。

　　·连续静脉输注特利加压素可以作为推注的替代给药方式。因为与推注相比，输注的严重不良事件发生率可能较低。

　　·应向接受特利加压素治疗的1型肝肾综合征患者提供关于产品获益和风险的咨询，即使因病情需要在给予特利加压素后提供。

　　·该建议与使用特利加压素治疗食道静脉曲张破裂出血无关。

　　医务人员向患者、家属和护理人员提供的建议

　　·特利加压素可在医院用于1型肝肾综合征的紧急治疗，这是一种严重肝功能不全患者危及生命的肾衰竭。

　　·特利加压素用于治疗1型肝肾综合征患者时，与呼吸困难和血液感染有关——医务人员将密切监测使用特利加压素治疗的患者是否存在这些风险。

　　·由于患有非常严重的肝脏或肾脏疾病的患者被认为处在特殊的风险中，建议这些患者必须在开具处方的医师认为对他们的获益大于潜在风险的情况下，才应该接受特利加压素治疗。

　　·对药品有疑问的患者应该与医务人员沟通。

　　·该建议与使用特利加压素治疗食管胃底静脉曲张出血（食道静脉曲张出血）无关。

　　（MHRA网站）

　　原文链接： https://www.gov.uk/drug-safety-update/terlipressin-new-recommendations-to-reduce-risks-of-respiratory-failure-and-septic-shock-in-patients-with-type-1-hepatorenal-syndrome#findings-of-the-confirm-trial

　　

　　加拿大提示在有精神健康疾患病史的患者中应谨慎使用阿片类药物

　　近期，加拿大卫生部通报医务人员，阿片类药物在有重度抑郁症、焦虑症、酗酒和吸毒等精神健康疾患病史的患者中使用应特别注意。近期的一项分析表明，在成年人中，服用阿片类止痛药经常会出现心理障碍。该项分析还表明，在患有心境障碍的成年人中，阿片类药物的服用没有按照（医师）指导或出于止痛以外的原因使用。

　　加拿大卫生部进一步建议，对滥用、成瘾或药物用于非法或娱乐目的的担忧不应妨碍对疼痛治疗的正确管理。在开具处方之前，应根据每位患者的需求仔细评估阿片类药物的获益和风险。

　　（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原文链接：https://www.who.int/publications/i/item/9789240073814

　　

　　日本修订b型流感嗜血杆菌结合疫苗说明书

　　2023年5月30日，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）发布信息，修订b型流感嗜血杆菌结合疫苗（破伤风类毒素结合物）说明书注意事项。

　　在说明书的“7. 有关剂量和给药的注意事项”下，接种者和接种时间的描述修改为：通常，这种疫苗适用于2个月及以上和5岁以下人群。标准做法是在2个月及以上和7个月以下时开始接种。

　　在说明书的“9. 特殊患者的注意事项”下的“9.1谨慎接种疫苗者”中增加如下描述：免疫功能下降的个体，包括接受免疫抑制剂治疗的个体（对这种疫苗的免疫应答可能会降低。应参照其他药物的电子包装说明书考虑接种这种疫苗。）

　　

　　（日本PMDA网站）

　　原文链接：

　　https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0011.html

　　 

原文链接：http://mpa.xinjiang.gov.cn/xjyjj/ylqxblsjtb/202308/da86d4e73e614afb81d558a094e1a2f9.shtml
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